Viaskin® Peanut

Pour les patients allergiques, l’éviction stricte de l’arachide est essentielle, car même des traces peuvent provoquer des réactions allergiques sévères.

 

L’allergie à l’arachide est l’une des allergies alimentaires les plus fréquentes ; elle peut entraîner des réactions allergiques sévères voire mortelle dans le cas d’une réaction anaphylactique.

D'après des études récentes, les allergies alimentaires et principalement l’allergie à l’arachide, sont responsables de 150 à 200 décès par an aux US et plus de 125 000 consultations aux urgences.

En plus du risque d’une réaction anaphylactique, les personnes allergiques ont une qualité de vie dégradée : traumatisme psychologique, anxiété et crainte de manger sans le savoir des aliments contenant de l’arachide, vie sociale parfois difficile.

L’allergie à l’arachide semble en progression et sa prévalence a augmenté ces dix dernières années. Une enquête récente menée aux US et publiée dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology, les allergies à l’arachide et aux fruits à coques touchent environ 1% de la population américaine soient plus de 3 millions de personnes. 

Deux autres études (Etats-Unis et Angleterre) montrent que chez l’enfant de moins de cinq ans, l’allergie à l’arachide a doublé en cinq ans

Une autre étude encore, financée par la Food Allergy Research & Education, Inc. (FARE), le nombre d’enfants allergiques à l’arachide aux Etats-Unis a plus que triplé entre 1997 et 2008. Bien que certains patients se libèrent de leur allergie avec l’âge, on estime que ceci ne concerne que 20% des patients.

Programme de développement clinique

Viaskin® Peanut : allergie à l'arachide
  1. Phase Ib
  2. Phase IIb
  3. Phase III
Essai clinique de phase Ib

En juillet 2010, nous avons lancé le premier essai clinique du Viaskin® Peanut aux États-Unis.

Une étude de phase Ib visant à évaluer l’innocuité et la tolérance de l’administration répétée de Viaskin® Peanut par voie épicutanée chez des patients allergiques à l’arachide.

Dans le cadre de cet essai clinique, mené dans cinq des principaux centres cliniques aux États-Unis, 100 patients allergiques à l’arachide (d’abord adultes, puis adolescents et ensuite enfants), dont 70 présentant une allergie non sévère et 30 une allergie sévère, ont été randomisés et traités pendant deux semaines par une dose de 20 à 500 μg de Viaskin® Peanut ou un placebo. Le critère d’évaluation principal de cet essai clinique était l’innocuité. Les principaux paramètres d’innocuité étant les effets indésirables, les examens cliniques, les signes vitaux, les résultats des analyses biologiques, les réactions allergiques, toute réaction cutanée, locale ou à distance, l’ECG, le débit expiratoire de pointe et la spirométrie (VEMS). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de patients ayant développé des réactions systémiques, telles que de l’urticaire, de l’asthme et une dyspnée aiguë, une modification de la pression artérielle et des symptômes digestifs (vomissements ou diarrhée) associés au traitement par Viaskin® Peanut, par rapport au placebo ; le pourcentage de patients nécessitant un traitement pour des réactions systémiques associées au traitement par Viaskin® Peanut ou le placebo et l’observance globale du traitement de l’essai clinique.

Sur la population générale, il a été démontré que la dose de 500 µg de Viaskin® Peanut chez l’adulte et l’adolescent et la dose de 250 µg de Viaskin® Peanut chez l’enfant étaient les doses maximales bien tolérées, et ce indépendamment du plan d’administration. Il est important de noter qu’un excellent taux d’observance thérapeutique (> 96 %) a été constaté et que les résultats intermédiaires ont suggéré une innocuité satisfaisante de Viaskin® Peanut chez les patients allergiques à l’arachide. Le rapport préliminaire a été communiqué à la FDA le 15 décembre 2011 et les résultats complets de cet essai clinique ont été présentés lors du congrès de l’EAACI, en juin 2012. 

Études cliniques de phase IIb – VIPES

VIPES (Efficacité et innocuité de Viaskin® Peanut)

En août 2012, nous avons lancé l’étude VIPES, un essai clinique de phase IIb multicentrique, en double aveugle contre placebo, portant sur Viaskin® Peanut.

Il a été mené chez 221 patients allergiques à l’arachide ayant des antécédents bien documentés de réactions systémiques après ingestion d’arachides. Ces patients ont effectué leur dernière visite de test de provocation orale après douze mois de traitement et nous espérons annoncer les résultats principaux au quatrième trimestre 2014.

L’étude VIPES était un essai clinique multicentrique mené dans 22 centres en Amérique du Nord et en Europe. Au cours de l’essai, 221 patients allergiques à l’arachide ont été randomisés dans quatre bras de traitement (55 patients par bras de traitement) afin d’évaluer trois doses de Viaskin® Peanut, à savoir 50 µg, 100 µg et 250 µg de protéine d’arachide, par rapport à un placebo. Chaque patient a réalisé deux tests de provocation orale en double aveugle contre placebo : le premier lors de la sélection initiale et le second 12 mois après l’initiation du traitement. Le test était interrompu dès l’apparition d’un symptôme objectif chez le patient, ce qui a permis d’établir son seuil de tolérance. Le patch Viaskin® Peanut a été appliqué quotidiennement aux participants de l’étude VIPES pendant une période de traitement de 12 mois. Chaque patch était appliqué pendant 24 heures, sur l’avant-bras chez l’adulte (de 18 à 55 ans) et l’adolescent (de 12 à 17 ans) ou dans le dos chez l’enfant (de 6 à 11 ans). Le critère d’efficacité principal correspond au pourcentage de sujets répondeurs pour chaque traitement actif par rapport au placebo. Un sujet répondeur est défini comme un sujet dont le seuil de tolérance est supérieur ou égale à 1 000 mg de protéines d’arachide, d’après les résultats des tests de provocation orale en double aveugle, contre placebo, après 12 mois de traitement, ou comme un sujet présentant une augmentation d’un facteur ≥ 10 de la valeur à 12 mois, par rapport à la dose initiale.

L’investigateur coordonnateur principal de l’étude VIPES en Amérique de Nord est le docteur Hugh Sampson, médecin et directeur du département Allergie & Immunologie du service de pédiatrie, directeur du Jaffe Food Allergy Institute et doyen des sciences biomédicales translationnelles au The Mount Sinai Medical Center de New York (États-Unis). Le docteur Sampson est également membre du conseil scientifique consultatif et l’investigateur principal de l’étude clinique CoFAR6 (Consortium of Food Allergy Research) portant sur Viaskin® Peanut, financée par le National Institute of Health (NIH).

L’investigateur coordonnateur principal de l’étude VIPES en Europe est le professeur Christophe Dupont, médecin et chef du service de gastroentérologie pédiatrique de l’hôpital Necker (AP-HP). Il est membre de la Société européenne de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique et du Comité de nutrition de la Société française de pédiatrie. Le professeur Dupont est également président du conseil scientifique de DBV Technologies. 

Étude de suivi en ouvert de Phase IIb– OLFUS-VIPES

OLFUS-VIPES (Open-Label Follow-Up Study)

En septembre 2013, nous avons initié OLFUS VIPES, une étude clinique de phase IIb de suivi en ouvert, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité à long terme de Viaskin® Peanut chez des patients allergiques à l’arachide.

171 patients participent à l’étude de suivi OLFUS. Ces patients avaient reçu dans l’étude VIPES soit le placebo, soit l'une des trois doses (50 μg, 100 μg ou 250 μg de protéines d'arachide). Dans l'étude OLFUS, de même que dans l’étude VIPES, les patients se sont appliqués quotidiennement un Viaskin Peanut pendant 12 mois. Chaque patch a été appliqué pendant 24 heures sur le bras supérieur pour les adultes (18-55 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) ou sur le dos des enfants (6-11 ans). Après avoir terminé l’étude VIPES, les patients inclus dans l’étude OLFUS ont reçu Viaskin Peanut 250µg. Les valeurs des tests de provocation orale en double aveugle contre placebo (DBPCFC) dans l’étude OLFUS ont été redéfinies en utilisant les données de l’étude VIPES comme valeur initiale pour refléter le nombre de patients qui ont continué dans l’étude OLFUS. Les patients ‘répondeurs’ dans l'étude clinique OLFUS ont été définis, comme dans l’étude VIPES, par leur capacité à atteindre une dose réactive de protéine d'arachide égale ou supérieure à 1 000 mg de protéines d'arachide ou par une augmentation de ≥ 10 fois la dose réactive par rapport à la dose réactive initiale. Les patients participants à l’étude OLFUS ayant reçu un placebo dans l’étude VIPES ont été analysés séparément des patients ayant reçus préalablement le Viaskin Peanut. L’étude OLFUS a également analysée la médiane de la DCR de protéines d'arachide lors DBPCFC aux mois 12 et 24 tel que déterminé dans le groupe traité, ainsi que l’évolution des marqueurs sérologiques.

Pendant les 12 premiers mois d'OLFUS (qui font suite au 12 mois de traitement avec VIPES), aucune utilisation d'épinéphrine ni évènement indésirable grave lié au traitement n'a été rapporté. La valeur médiane de l’observance a été maintenue à un taux de 96 %, taux équivalent aux résultats publiés antérieurement. Les analyses préliminaires des données de OLFUS montrent qu’en 12 mois de traitement supplémentaires avec Viaskin Peanut 250 μg, le taux de patients répondeurs est passé à 70% dans l’étude OLFUS, par rapport à 50% initialement observé dans l’étude VIPES. Les enfants (agés de 4 à 11 lors de leur entrée dans VIPES) affichent un taux de réponse de 80%, en nette augmentation à la sortie d’OLFUS. Par ailleurs, les patients ayant reçu le placebo pendant un an dans l’étude VIPES et qui ont reçu Viaskin Peanut pendant 12 mois dans le cadre de l’étude OLFUS ont montré un taux de réponse de 50%, ce qui est conforme au taux de réponse des patients traités dans l’étude VIPES.

Étude clinique de Phase III PEPITES (Efficacité et innocuité de Viaskin® Peanut)

PEPITES (Efficacité et innocuité de Viaskin® Peanut)

L’étude PEPITES (Peanut EPIT® Efficacy and Safety Study) est une étude clinique pivotale de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle contre placebo, conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du Viaskin Peanut 250 µg chez environ 330 patients pédiatriques, répartis sur environ 30 centres cliniques en Amérique du Nord (États-Unis et Canada), en Australie et en Europe.

Les patients seront évalués à l’aide d’un test de provocation orale en double aveugle contre placebo (DBPCFC, double-blind, placebo-controlled food challenge). Les patients seront randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit le Viaskin Peanut 250 µg, soit le placebo, pendant 12 mois. Cette étude de phase III est conçue pour confirmer chez des enfants de 4 à 11 ans, l'effet thérapeutique du Viaskin Peanut qui a été montré lors de l'essai de phase IIb, VIPES. Le critère primaire combiné est fondé sur une analyse des répondeurs après 12 mois de traitement par Viaskin Peanut 250 µg. Pour les patients ayant une dose réactive à l’inclusion égale ou inférieure à 10 mg, un patient sera randomisé comme répondeur s’il atteint une dose réactive égale ou supérieure à300 mg de protéines d’arachide après 12 mois de traitement. Pour les patients ayant une dose réactive à l’inclusion supérieure à 10 mg, un patient sera considéré comme répondeur s’il atteint une dose réactive de protéines d’arachide égale ou supérieure à 1 000 mg après 12 mois de traitement.

Étude clinique de Phase III REALISE "Real Life"

REALISE (Pratique clinique courante et innocuité de Viaskin® Peanut pour le traitement de l'allergie à l'arachide)

L'étude REALISE est un étude de phase III randomisé, contre placebo, en double aveugle, multicentrique, destiné à évaluer l'utilisation de Viaskin Peanut 250 μg dans la pratique clinique courante, tout en générant des données d'innocuité après six mois de traitement en double aveugle chez des patients âgés de 4 à 11 ans. Après six mois, les sujets de REALISE pourront choisir de continuer l'étude ‘en ouvert’ pendant un total de 36 mois sous traitement actif. L’étude permettra également d’évaluer les scores des sujets ayant répondu au questionnaire de qualité de vie (« Food Allergy Quality of Life » ou ‘FAQLQ’), ainsi qu’à l'outil de mesure indépendante de l’allergie alimentaire (« Food Allergy Independent Measure » ou ‘FAIM’). Les biomarqueurs spécifiques à l'arachide seront egalement analysés au cours du temps. REALISE sera menée dans 30 à 40 centres en Amérique du Nord.

Aucun test de provocation oral n'est nécessaire dans le cadre de REALISE. Les patients seront sélectionnés d'après leurs antécédents médicaux de réaction à l'arachide par voie IgE médiée, notamment chez les enfants ayant eu des réactions anaphylactiques sévères. Les biomarqueurs immunologiques spécifiques à l'arachide feront également partie des critères d’inclusion. Durant les six premiers mois de l'étude, les patients seront randomisés, selon un rapport 3 à 1 dans le bras actif contre placebo respectivement. L'évaluation clé des paramètres d'innocuité portera sur les effets indésirables survenant à l'issue des six premiers mois à la fois chez les sujets sous traitement et sous placebo, qui continueront à être suivis en ouvert. DBV vise un total d'environ 335 sujets randomisés dans l’étude REALISE.

Etudes cliniques académiques

ARACHILD

ARACHILD est une étude pilote menée en France par l’AP-HP

ARACHILD est une étude pilote menée en double aveugle contre placebo, comportant des tests de provocation alimentaire, pour étudier l’efficacité et l’innocuité de Viaskin Peanut® chez des enfants et adolescents allergiques à l’arachide recrutés dans 6 centres.

54 patients (35 enfants de 5 à 11 ans et 19 adolescents de 12 à 18 ans) ont été randomisés en deux bras, dont un bras placebo. Le Viaskin actif comportait une dose unique de protéines d’arachide (100 microgramme). Après 6 mois de traitement, les patients placebo ont été transférés dans le bras actif, sans levée d’aveugle. Chaque patient a subi trois test de provocation orale ( 6, 12 et 18 mois). Le critère de réussite était l’augmentation de la dose réactogène du test de provocation orale d’un facteur 10 (dose initiale x 10) ou une dose cumulée réactogène (DCR) supérieure à 1000 mg de protéine d’arachide (environ 4 arachides). Après les six premiers mois de double aveugle contre placebo, les patients sont entrés dans une période de suivi en ouvert pour 30 mois. La réussite de cette étude était définie comme l’augmentation de la dose réactogène initiale d’un facteur 10 au moins ou une dose cumulée réactogène (DCR) > 1 000 mg de protéine d’arachide (environ 4 arachides).

En juin 2013, l’AP-HP a publié les résultats de la phase initiale de six mois de l’essai, en double aveugle et contrôlée contre placebo, et des douze premiers mois de la phase de suivi en ouvert. Dans le groupe ayant reçu la substance active (28 patients), les données à 6, 12 et 18 mois ont mis en évidence respectivement 7,4 %, 20 % et 40 % de patients consommant au moins dix fois plus de protéine d’arachide qu’en début d’étude (contre 7,7 % dans le bras placebo avant la transition à Viaskin® Peanut au 6e mois, puis respectivement 13 % et 19 % après cette transition). Les tendances nettes d’une sous-analyse spécifique concernant 19 adolescents (âgés de 12 à 17 ans) ont montré que, malgré une réponse sérologique IgE positive, aucun adolescent ne pouvait être considéré comme répondant au traitement à 6, 12 et 18 mois. Dans une analyse portant sur 35 enfants (âgés de 5 à 11 ans), une réponse sérologique IgE positive, mais également une réponse immunologique caractéristique de l’acquisition de la tolérance, mettant en évidence un nombre continu et progressif de répondeurs au traitement a été observé. Dans le sous-groupe d’enfants, les données à 6, 12 et 18 mois ont mis en évidence respectivement 12,5 %, 33,3 % et 66,7 % de patients consommant au moins dix fois plus de protéine d’arachide qu’en début d’étude (contre 10,5 % dans le bras placebo avant la transition à Viaskin® Peanut au 6e mois, puis respectivement 16,7 % et 23,5 % après cette transition).

Des analyses supplémentaires de ces données suggèrent également une relation linéaire entre la surface corporelle et le taux de réponse, ainsi que la survenue d’une réponse. Cette analyse soutient la thèse selon laquelle la dose de 100 µg de Viaskin® Peanut utilisée dans l’essai Arachild était potentiellement trop faible pour produire un résultat clinique significatif chez des patients ayant une surface corporelle supérieure. En outre, ces données suggèrent que le taux d’anticorps IGg4 pourrait être un bon facteur prédictif de la future réponse du patient. 

CoFAR6

Consortium for Food Allergy Research 6

En octobre 2013, le Consortium for Food Allergy Research (CoFAR) a lancé une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle contre placebo, visant à évaluer Viaskin® Peanut chez l’enfant et l’adulte allergiques à l’arachide.

Cette étude est sponsorisée et financée par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), un institut appartenant aux National Institutes of Health américains (NIH), et coordonnée par le professeur Hugh Sampson à New York. Elle est conduite dans cinq hôpitaux aux États-Unis et inclut 75 patients, adultes et enfants. Le recrutement de patients dans l’étude CoFAR6 a pris fin en juillet 2014. Les patients sont randomisés pour recevoir soit la dose Viaskin® Peanut 100 µg ou 250 µg ou le placebo. Les patients réaliseront un test de provocation oral à la protéine d’arachide 52 semaines après l'inclusion . Cette étude, d’une durée prévue de quatre ans, permettra d’analyser les effets du traitement par Viaskin® Peanut sur une période initiale de 12 mois.